Pablo Aguilar.
Foto: CONICET Fotografía.
Investigadores del CONICET demostraron que esta superfamilia de proteínas interviene en los procesos de fusión de membranas que ocurren durante la fecundación y la infección viral, entre otros.
Por Pablo Aguilar*
¿Cómo se fusionan dos gametos?
La respuesta que encontramos a esta antigua pregunta de la biología celular fue sorprendente: las proteínas que promueven la fusión de gametos son las mismas que usan los virus para entrar a las células hospedadoras.
Los gametos son las células sexuales que intervienen en la reproducción. En el humano, por ejemplo, son el espermatozoide y el óvulo.
Para cualquier organismo que se reproduce sexualmente, la unión entre gametos es el primer paso necesario para la generación de un nuevo individuo.
Este proceso es complejo e involucra distintos pasos, desde la maduración de cada gameto, el reconocimiento mutuo y la adhesión entre ellos hasta su fusión.
La fusión de gametos se conoce desde hace más de 150 años y se ha estudiado en profundidad en organismos tan diferentes como plantas, parásitos, hongos, mamíferos e insectos.
Sin embargo, la identidad de la o las proteínas que ejecutan la fusión entre las membranas plasmáticas de dos células sexuales se ha mantenido oculta hasta estos días.
Para responder a la pregunta:
¿Cual es la maquinaria que permite la fusión de dos células sexuales?, trabajamos en colaboración con el grupo del Dr. Benjamin Podbilewicz, del instituto Technion, de Haifa, Israel y con investigadores uruguayos y norteamericanos.
En primer lugar demostramos que la proteína sospechada de estar implicada en la fusión de gametos es, en verdad, suficiente para promover la fusión entre dos células.
Esta prueba de concepto, nos permitió cambiar el rótulo a esta proteína, llamada HAP2 (GCS1), de “sospechosa” a “culpable” de la fusión de gametos. HAP2 se encuentra presente en plantas, protistas e invertebrados por lo cual se la considera una proteína ancestral, presente desde los inicios de los primeros organismos eucariotas.
Junto a investigadores de Uruguay, Israel y Estados Unidos, Aguilar y su equipo trabajó en la identificación de las proteínas que intervienen en la fusión de membranas.
Foto: CONICET Fotografía.
En este trabajo, publicado en The Journal of Cell Biology, encontramos también que HAP2 es similar a proteínas virales de envoltura (como por ejemplo las proteínas E del virus Zika o del virus del Dengue).
Estas proteínas virales son las que permiten al virus fusionarse con la membrana de la célula que va a invadir y entrar en ella.
Además, HAP2 y los fusógenos virales, junto a las proteínas FF del nematodo Caenorhabditis elegans, que promueven la fusión de células no sexuales, forman una nueva superfamilia de proteínas fusogénicas, es decir que promueven la fusión, a las que llamamos fusexinas (por fusion proteins essential for sexual reproduction and exoplasmic merger of plasma membranes, en inglés).
Este parecido sorprendente entre proteínas que intervienen en la fusión de membranas en contextos tan diferentes nos llevó a preguntarnos si el mecanismo que utilizan las fusexinas sexuales era único o similar a alguna de las otras fusexinas.
Utilizando HAP2 de la planta modelo Arabidopsis thaliana, en experimentos en los que se ensayó la fusión entre células vimos que, de manera similar a lo que ocurre con las fusexinas no sexuales FF, HAP2 tiene que estar presente en ambas membranas celulares para promover la fusión.
Esta necesidad de acción bilateral de las fusexinas sexuales (HAP2) y somáticas (FF) se distingue de las fusexinas virales ya que estas últimas, por estar únicamente en la envoltura viral, catalizan la fusión unilateralmente.
La conservación de estructura, secuencia y función entre fusexinas nos hace proponer que divergen de un ancestro común.
Al unificar las fusexinas de los procesos de fusión de gametos, de células somáticas y la entrada de virus a células hospedadoras se plantea un escenario evolutivo donde los orígenes de la reproducción sexual en eucariotas y de los virus con membrana se encuentran entremezclados.
Más allá del origen de cada uno (materia de intenso debate) virus y células han coexistido desde el inicio de la vida.
Un escenario posible es aquel en el que hace 2-3 billones de años una célula utilizó una fusexina ancestral para mejorar el intercambio de genes con otras células dando inicio a una forma de reproducción sexual.
Mas tarde los virus envueltos tomaron estas proteínas para poder infectar eficientemente células y finalmente organismos multicelulares adaptaron estas proteínas para esculpir órganos como los músculos y osteoclastos en vertebrados y la vulva, útero, glándulas, piel y faringe en nematodos (gusanos).
Pablo Aguilar junto a su equipo de trabajo.
Foto: CONICET Fotografía.
Las fusexinas nos resultan maquinarias fascinantes que manteniendo un principio estructural común se diversificaron para catalizar la fusión de membranas celulares mediante distintos mecanismos y en contextos biológicos muy diferentes.
Entender las distintas relaciones de estructura-función de las fusexinas permitirá la manipulación de la fusión célula-célula tanto en biotecnología reproductiva como del desarrollo de tejidos y en patogenia viral.
*Pablo Aguilar es investigador independiente del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas “Dr. Rodolfo A. Ugalde” (IIB-INTECH, CONICET-UNSAM).
Obtuvo su Licenciatura en Bioquímica en la Universidad Nacional de Rosario, donde también obtuvo su doctorado en la misma disciplina.
Luego de estadías de investigación en la Universidad de California San Francisco (EE.UU.) y en el Institut Pasteur de Montevideo (Uruguay), regresó al país en 2014.
Sobre investigación
– Clari Valansi. Technion- Israel Institute of Technology, Haifa, Israel.
– David Moi. Becario doctoral. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas “Dr. Rodolfo A. Ugalde” (IIB-INTECH, CONICET-UNSAM)
– Evgenia Leikina. National Institutes of Health, Bethesda, USA.
– Elena Matveev. Technion- Israel Institute of Technology, Haifa, Israel.
– Martín Graña. Institut Pasteur Montevideo, Uruguay.
– Leonid Chernomordik. National Institutes of Health, Bethesda, USA.
– Héctor Romero. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.
– Pablo S. Aguilar. Investigador independiente. IIB-INTECH.
– Benjamin Pobilewicz. Technion- Israel Institute of Technology, Haifa, Israel.
